르네 젤위거는 대학에 진학하고 나서야 '예술 영화'라는 것도 있는 걸 알게 된다. 그녀는 학창 시절 단순히 학점을 채우기 위해 연극 수업을 듣다가 연기에 매혹되어 졸업하자마자 배우가 되기로 결심한다.
텍사스 주에서 촬영되는 거의 모든 광고와 영화에 오디션을 받던 그녀가 할리우드에서 주목받기 시작한 것은 위노나 라이더의 <청춘 스케치>와 <엠파이어 레코드>의 조연으로 출연하면서부터다.
95년 위노나 라이더와 카메론 디아즈 등을 제치고 <제리 맥과이어>에서 톰 크루즈 상대역에 캐스팅됐을 때만 해도 사람들은 "대체 르네 젤웨거가 누구야?" 라고 했지만 그녀는 다음 해 방송비평가협회와 내셔널 보드 오브 리뷰에서 상을 타 확실한 신고식을 치뤘다. 이후 르네 젤위거는 <페이탈 서스펙트>와 <루비보다 값진 것> 두 편의 독립영화에 출연한다. 1999년 <미, 마이셀프 앤드 아이린>에 함께 출연했던 짐 캐리와 사귀었지만 2000년 12월에 결별을 선언했다.
2001년에 <브리짓 존스의 일기>를 휴 그랜트, 콜린 퍼스와 출연했고 <브리짓 존스의 일기 : 열정과 애정>에도 출연하였다. 그외 출연작은 <시카고>,<화이트 올랜더>,<다운 위드 러브>,<콜드 마운틴>이 있다.